En el inicio de otoño se va a inmunizar a los niños con un nuevo producto con el objeto de que no se contagien del virus respiratorio sincitial (VRS). Decimos “nuevo producto” porque no es una vacuna, es un anticuerpo sintetizado que lo que hará es bloquear al virus y evitar la enfermedad. EL producto se llama NIRSEVIMAB y su nombre comercial BEYFORTUS, de laboratorio Sanofi.
VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL
El VRS es un virus de tipo ARN que en su estructura tiene una nucleocápside y una envoltura lipídica donde se anclan 3 proteínas de membrana (Glucoproteína G, Glucoproteína F y Proteína SH). La proteína que más nos interesa de cara a este nuevo producto y a las vacunas que están en desarrollo es la proteína F, responsable de la fusión de las membranas virales y de las células del epitelio respiratorio, induciendo la destrucción de esas membranas celulares y la formación de los sincitios característicos de esta infección. O sea, hace que varias células del epitelio respiratorio se unan en una única membrana con los núcleos de todas esas células; células dedicadas ahora a la fabricación de nuevos virus.
Las únicas proteínas que inducen anticuerpos neutralizantes son la glucoproteína F y la G, siendo la F la diana preferida para el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y antivirales.
EL VRS es el principal agente productor de infección respiratoria a nivel mundial, y lo hace de manera estacional, con una incidencia máxima en el hemisferio norte entre noviembre y febrero.
En menores de 5 años, una revisión sistemática estimó que, globalmente, el VRS originó en 2019 unos 33 millones de infecciones respiratorias del tracto inferior (IRTI), 3,6 millones de hospitalizaciones, unas 26.300 muertes intrahospitalarias y unos 101.000 fallecimientos. Tanto las hospitalizaciones como las muertes fueron más frecuentes en los menores de 6 meses de edad. Vaya cifras ¿no? Luego volveremos a estas cifras. El estudio es el siguiente: Estimaciones de la carga de morbilidad mundial, regional y nacional de infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores debidas al virus sincitial respiratorio en niños menores de 5 años en 2019: un análisis sistemático – PubMed (nih.gov)
En nuestro entorno, entre el 60-75% de los niños van a verse afectados por el VRS antes del año de edad, y el 100% antes de los 2 años de edad, en ocasiones más de una vez en cada temporada (ya que no produce inmunidad permanente). Eso hace que sea una de las principales causas de consulta en atención primaria y urgencias pediátricas, además de la principal causa de hospitalización en otoño-invierno y siendo el principal causante de bronquiolitis. Nota: Se llama bronquiolitis a la primera “bronquitis” antes de los dos años de edad. Además, cada vez se describe más su impacto en la población adulta, especialmente en mayores de 65 años.
La mayor frecuencia de hospitalización y mortalidad se presenta si hay factores de riesgo como: Prematuridad, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de Down, cardiopatía congénita o enfermedad neuromuscular.
Todo esto provoca unos gastos sanitarios considerables, en los que no voy entrar, pero pueden ver en: : Carga clínica y económica hospitalaria de infección respiratoria aguda (IRA) por virus sincitial respiratorio en niños españoles, 2015-2018 – PubMed (nih.gov)
Para información más detallada: 43. Virus respiratorio sincitial | Comité Asesor de Vacunas de la AEP (vacunasaep.org)
ANTECEDENTES
Ya existía un producto similar llamado PALIMIZUMAB, de nombre comercial SYNAGYS, que se viene usando desde el año 1998 con indicaciones muy precisas: Prematuros de 35 semanas o menos de gestación y que tengan menos de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo de VRS, y niños de menos de 2 años que tengan displasia broncopulmonar o cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. Como decimos, es también otro anticuerpo monoclonal, producido por tecnología de ADN recombinante en células huésped de mieloma de ratón, que contiene 95% de secuencia genética idéntica a la humana y el 5% restante de origen murino (ratón). También bloquea la proteína F del VRS. Tiene una vida media de 20 días, por lo que hay que poner varias inyecciones durante la campaña. Según las revisiones publicadas disminuye la tasa de infección y la hospitalización por VRS, no estando clara la mejoría en la mortalidad (43. Virus respiratorio sincitial | Comité Asesor de Vacunas de la AEP (vacunasaep.org).
La investigación de una vacuna contra el VRS en niños se ha visto dificultada por dos cosas:
-Primero, el resultado desastroso de una vacuna en 1966, ya que produjo que cuando se infectaban por segunda vez los niños desarrollaban una enfermedad más grave (https://vacunasaep.org/profesionales/noticias/vrs-avances-prevencion). De 31 niños vacunados, hubo que hospitalizar a 18 y 2 murieron. Eso fue porque el virus se inactivaba con formol, viéndose luego que lo que hacía el formol era cambiar la configuración de la proteína F, con lo que los anticuerpos que se generaban no eran neutralizantes y se condicionaba una respuesta peor cuando pasaban la enfermedad natural.
-Segundo: Ya hemos visto que la mayoría de las infecciones (sobre todo las graves) ocurren en niños de meses. Por lo tanto, no da tiempo a que la vacunación proporcione una protección suficiente a tiempo.
ESTRATEGIAS CONTRA EL VRS
Sabiendo lo anterior, las estrategias contra el VRS se centran en tres actuaciones:
-Inmunización pasiva: Inyectar anticuerpos a los niños durante la campaña de VRS antes de su primera infección.
-Vacunación de embarazadas: Para que la madre produzca anticuerpos, éstos pasen la placenta y el niño nazca con protección.
-Vacunación de adultos: Para proteger a la gente mayor frente al VRS.
Así llegamos al año 2023, en el que se va a empezar la inmunización de los niños con el nuevo producto.
NIRVESIMAB
Qué es: Es un anticuerpo monoclonal producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Actúa uniéndose a la proteína pre-F del VRS.
Qué no es: NO es una vacuna. Ya indica en la ficha técnica que pertenece al grupo farmaterapéutico de los sueros inmunes e inmunoglobulinas (código J06 de la clasificación ATC de la OMS). Las vacunas pertenecen al código J07.
Forma de administración: Inyección intramuscular.
Ventajas frente al Palimizumab:
-Tiene una semivida en suero entre 85-117 días. Por lo que es suficiente con una inyección al comienzo de la campaña del VRS.
-La capacidad neutralizante es 50 veces mayor.
Además, los niveles del anticuerpo en sangre son significativamente más altos que los que se generan tras pasar la infección natural o los transmitidos por la madre durante la gestación:
Eficacia y seguridad
Su eficacia y seguridad en humanos se basa en 3 estudios:
-Dos controlados con placebo. El D529000003 en el que se comparó a prematuros sanos de entre 29-35 semanas tratados con nirvesimab vs tratados con placebo. Y el estudio MELODY en el que se estudió a 3.012 niños sanos a los que se administró a 2.009 nirvesimab y a 1.003 placebo. Este estudio tiene el problema de que hubo que hacerlo en “dos asaltos” porque se vio interrumpido por la pandemia del COVID
-Un estudio en el que se comparaba a nirvesimab con palimizumab en recién nacidos prematuros (<29 semanas de gestación) con displasia broncopulmonar o cardiopatía congénita.
Dichos estudios concluyen que:
-El producto es seguro, siendo las reacciones adversas poco frecuentes: Erupción, reacción local y fiebre.
-El producto es efectivo, disminuyendo el número de infecciones totales por VRS, las graves, y la hospitalización (todo estudiado hasta 150 días tras la inyección).
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (L-histidina, clorhidrato de L-histidina, clorhidrato de L-arginina, sacarosa, polisorbato 80 y agua para inyectable).
Una infección aguda moderada/grave o una enfermedad febril pueden justificar su retraso.
Una enfermedad febril leve no es motivo para su retraso.
Al ser una inyección IM, se debe administrar con precaución en caso de trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación.
Pauta de administración:
-Lactantes sanos de menos de 6 meses nacidos entre abril y septiembre: En octubre recibirán 1 dosis. Los nacidos en los meses de octubre-marzo recibirán 1 dosis en el hospital en las primeras 24-48 h de vida.
-Población infantil de riesgo (Prematuros de menos de 35 SDG y RN con patologías graves): Recibirán además dosis extras en cada temporada hasta los 23 meses.
Para más información:
AEP: 43. Virus respiratorio sincitial | Comité Asesor de Vacunas de la AEP (vacunasaep.org)
FICHA TÉCNICA: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1221689004/FT_1221689004.html
MINISTERIO DE SANIDAD: Ministerio de Sanidad: recomendaciones de uso de nirsevimab contra el VRS en la temporada 2023-24 | Comité Asesor de Vacunas de la AEP (vacunasaep.org)
PERO… ¿QUÉ PUEDE SALIR MAL?
“Nada de lo que se dice antes de “pero” cuenta realmente” Juego de Tronos.
Sobre la necesidad de administrarlo
Si vemos las cifras que hemos presentado antes y que citan en todos los estudios (incluso en los medios de comunicación) la verdad es que el VRS da miedo sobre todo la cifra de los 100.000 niños muertos al año. Pero si leemos el artículo en cuestión, dice que:
“Más del 95% de los episodios de infección aguda de las vías respiratorias inferiores asociadas al VSR y más del 97% de las muertes atribuibles al VSR en todas las categorías de edad se produjeron en países de ingresos bajos y medios (PIBM)”.
Eso supone 3000 niños en el mundo civilizado. Y sin tener en cuenta nivel económico y de acceso a la salud de esos niños, ya que también hay bolsas de pobreza en el primer mundo, y que también tendrá su importancia.
O la patología previa que tuvieran; ya que si tenemos en cuenta que la mortalidad del VRS es 18,8 superior en los grupos de riesgo (Trends in respiratory syncytial virus bronchiolitis hospitalizations in children less than 1 year: 2004-2012 – PubMed (nih.gov)), estamos hablando de 151 niños sanos muertos al año por VRS en el mundo civilizado. La población de niños en el mundo en 2022 es de:1500 millones.
Teniendo en cuenta que al que se le muere un hijo le da igual las estadísticas, para tomar una decisión a nivel sanitario tenemos que basarnos en ellas. Si sumamos los nacimientos de Europa, Norteamérica y Japón (aunque podríamos meter más países) suponen unos 9 millones de nacimientos año. 151 muertos supondrían un 0,0016%. Si el nuevo producto tiene un desenlace fatal de un 0,003%, ya sería una mortalidad 2 veces superior al VRS. Y para detectar ese % de efectos secundarios no es suficiente con hacer un estudio con 1.000 niños.
En lo que no voy a entrar es en la necesidad económica de su administración debido al gasto que supone la infección por VRS.
Una vez tomada la decisión de intentar disminuir las infecciones por VRS, ¿porqué usar un anticuerpo y no una vacuna? Porque no da tiempo a que el recién nacido haya desarrollado inmunidad en el periodo de más peligro, que son los primeros meses de vida. Sólo hay dos opciones: O inyectar el anticuerpo protector o vacunar a la embarazada para que el niño nazca con anticuerpos protectores que la madre le pasará por la placenta.
Sobre el tipo de producto
Estamos hablando de inyectar a toda la población de niños (incluidos los sanos) una proteína producida en células de ovario de hámster. O sea, una proteína producida en células de hámster a las que se les ha incluido ADN humano para que sinteticen el anticuerpo.
No podemos basarnos en la experiencia previa del palivimuzab, ya que estaba producida en células de mieloma de ratones y sólo se administraba a niños con patologías. Cualquier efecto secundario a medio-largo plazo se ha podido achacar a la patología de base.
Esta inyección es un anticuerpo, por lo tanto una proteína y no sabemos si tendrá efecto a largo plazo en la inducción de procesos autoinmunes. Por ejemplo, contra los anticuerpos que el niño produzca para protegerse en el futuro.
Y tampoco sabemos si la administración de más dosis desencadenará una reacción alérgica contra esas dosis adicionales.
De hecho, en los análisis realizados se ha detectado en un porcentaje de inyectados la presencia de anticuerpos contra el nirvesimab. Así lo refleja el documento del Ministerio de Sanidad, aunque dice que en una proporción muy baja, sin efecto sobre la eficacia, niveles y seguridad del producto. (pág 30: Ministerio de Sanidad: recomendaciones de uso de nirsevimab contra el VRS en la temporada 2023-24 | Comité Asesor de Vacunas de la AEP (vacunasaep.org)).
Por si acaso, en la ficha técnica podemos leer en la página 3: “No hay datos de seguridad y eficacia disponibles en dosis repetidas”.
Tampoco sabemos la eficacia y seguridad en niño que ya hayan pasado una infección natural por VRS, tendiendo en cuenta que dentro de las indicaciones hay un grupo de niños se les va a poner inyecciones hasta los 23 meses, con lo que es fácil que en alguna de ellas ya hayan tenido contacto con el virus.
Sobre los estudios previos de seguridad y eficacia:
Vamos a inocular a todos los recién nacidos sanos con un producto que se ha probado en un estudio en unos 2.000 niños sanos (por que el resto de niños o se les inoculó placebo o tenían patologías previas) y además durante el estudio ocurrió la pandemia del COVID y los encierros, y quieren sacar conclusiones válidas sobre tasas de infección de VRS en estos niños. Además, en estos estudios sobre todo se ha valorado la aparición de efectos adversos hasta 150 días tras la inyección.
Por si acaso, en la ficha técnica pone una serie de frases sospechosas:
“Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, con anticuerpos monoclonales”.
“No se espera que una inmunización pasiva específica del VRS interfiera en la respuesta inmune activa de las vacunas coadministradas”, “la experiencia en la coadministración con vacunas es limitada”; sin embargo, concluye que “se puede administrar concomitantemente con vacunas infantiles”.
“Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad”
Sobre la seguridad a largo plazo
No sabemos que efectos puede tener a largo plazo. No sirve la experiencia previa ya que se usó con niños con patología.
El primer párrafo de la ficha técnica dice: “Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas”
De hecho, en el documento del Ministerio se dice que “los datos de seguimiento de seguridad más allá de 360 días son limitados”
Efectos en la ecología del virus
No sabemos el efecto que tendrá retrasar una campaña la primoinfección por VRS. Basta recordar el efecto que tuvo 1 año sin VRS por los encierros del COVID. Sirvió para tener una campaña mucho más agresiva de VRS en la siguiente campaña, habiendo muchas teorías sobre las causas. Preventing respiratory syncytial virus bronchiolitis in infants | The BMJ y ¿Por qué ha cambiado la epidemiología del VSR durante la pandemia de COVID-19? – PubMed (nih.gov)
Ni el efecto que tendrá el contacto con el virus salvaje estando inyectados con el producto. ¿Desarrollará inmunidad natural? Al estar la proteína F bloqueada por el producto, ¿la inmunidad que desarrolle el niño será frente a las otras proteínas? De ser así, ¿Qué efecto tendrá esto cuando desarrolle la enfermedad en la siguiente campaña? (recordemos la experiencia fallida de la vacuna VRS en los años 60).
¿La inyección tendrá efectos en la interacción de VRS con otros virus?
¿El producto tendrá efecto en reducir las bronquitis de repetición? Servirá para ver si los casos de bronquitis de repetición se producen por el virus o por idiosincrasia del niño.
¿Nos dirán que hay que inyectar todos los inviernos? ¿O entonces ya habrá vacuna preparada para los niños? Es lo que me temo. Además, será anual ya que no produce inmunidad permanente.
En el documento del Ministerio de Sanidad ya se expresa en estos términos: “Se deben vigilar los posibles efectos indirectos que pudieran producirse en relación con el VRS como, por ejemplo, posible retraso en la adquisición de la infección por VRS a mayor edad o la posible aparición y expansión de variantes de escape inmunitario de VRS”
Vigilancia
Vamos a inyectar a todos los niños sanos con un producto nuevo, escasamente probado.
Es por eso que el Ministerio de Sanidad recomienda la vigilancia de posibles efectos secundarios y el impacto en la reducción de la enfermedad asociada a VRS y avisa de que “se trata de recomendaciones provisionales elaboradas con información aún limitada, por lo que se anticipa que serán revisadas para próximas temporadas” y “Estas recomendaciones deberán revisarse para la temporada siguiente a la 2023-2024, de manera que se tengan en cuenta otras estrategias y medidas preventivas que están en evaluación por las agencias reguladoras y que estarán próximamente disponibles”.
Nuevas estrategias
Están muy avanzado el desarrollo de vacunas en embarazadas y en adultos.
CONCLUSIÓN
Con la experiencia previa del COVID ya podemos adelantar lo que va a ocurrir:
Los primeros de la clase
La Asociación Española de Pediatría fue la primera sociedad científica a nivel mundial en recomendar la nirsevimab para todos los menores de 6 meses al incluirla en su Calendario de Inmunizaciones de 2023 publicado el 1 de enero.
Los medios de comunicación
En septiembre nos van a machacar con lo perverso que es el VRS.
De hecho ya han empezado, con cifra de “a ver quién da más”: Aquí tenemos unos ejemplos:
El virus de la bronquiolitis mató a más de 100.000 niños menores de 5 años en 2019 (abc.es)
Cada año, unos 200.000 niños mueren en el mundo por bronquiolitis aguda | elmundo.es salud
Pero ya nos ofrecen un rayo de esperanza: Hacia el fin de la bronquiolitis: nuevos fármacos pueden hacer que la actual ola sea la última que golpea a los bebés españoles | Sociedad | EL PAÍS (elpais.com)
Puede que entendamos mejor la presión que vamos a tener si vemos la inversión que han realizado los laboratorios: New nirsevimab data analyses reinforce efficacy against RSV (astrazeneca.com)
Los sistemas de vigilancia
Se supone que los distintos mecanismos de farmacovigilancia o de incidencia de enfermedades deberían estar alerta muchas variables: Efectos secundarios conocidos e incidencia y complicaciones del VRS están entre ellas, pero deberían estar vigilando muchas otras, incluso inesperadas. Pero como hagan oídos sordos como han hecho al aumento de patologías que se han producido tras la vacunación del COVID, no dan mucha tranquilidad. No se investigó la causa del aumento inesperado de las muertes cuando empezó la vacunación contra el COVID y se atribuyó a las causas más peregrinas, incluso a ser feliz (https://www.mirror.co.uk/news/technology-science/science/being-happy-could-cause-you-7480609)
De hecho, se ha habilitado este mes de agosto una nueva ley de censura en medios digitales para bloquear todo tipo de mensajes que vayan en contra de la teoría oficial. https://www.xataka.com/legislacion-y-derechos/ley-servicios-digitales-dsa-entra-accion-hoy-empieza-nueva-era-para-big-tech
Habrá que mantenerse informado, y con los datos en la mano, poder decidir si vacunamos o no a nuestros hijos, por que como dice el Ministerio en su documento: “su administración es voluntaria y el consentimiento, libre e informado, recae en los progenitores”.
Presiones
Lamentablemente la presión va a ser brutal, ya que te van a amenazar con que si tu hijo pilla una bronquitis o asma vas a ser el culpable y van a obligar a los padres a tomar una decisión rápida (recordar que los nacidos en campaña deben vacunarse en las primeras 24-48 h de vida).
Los pediatras también vamos a ser presionados. Por ejemplo, tenemos el artículo en la revista de atención primaria https://pap.es/articulo/13975/comentario-del-comite-asesor-de-vacunas-de-la-asociacion-espanola-de-pediatria-a-evidencias-en-pediatria-sobre-nirsevimab
En dicho artículo habla de los resultados del estudio HARMONI (https://www.sanofi.es/dam/jcr:b1c79cfa-2394-4b1c-bc11-4752f20db114/ESPID%202023_HARMONIE%20press%20release_castellano_DEF_120523.pdf) hecho por el laboratorio Sanofi con 8000 niños, con buenos resultados en eficacia y seguridad. El problema es que este estudio aún no ha sido publicado y no debería defenderse hasta que no sea revisado y publicado. De hecho, en el artículo dicen que “Estos excelentes resultados no pueden ser ignorados a la espera de ser publicados” y apela a su efecto para aliviar el “sufrimiento social” que supone el VRS. Y que “dudar de la seguridad de este producto una vez que la EMA ha autorizado su uso no tiene razón de ser, teniendo en cuenta que los fallecimientos en el grupo de tratamiento del estudio MELODY no tuvieron relación temporal ni existe plausabilidad biológica que los relacione con la administración de un anticuerpo monoclonal específico para una región de la proteína F del VRS”.
O sea, que en los que recibieron el producto en el estudio MELODY hubo fallecimientos. Vaya, vaya.
Pero para presionarnos, también dice: “La pregunta es: ¿seremos los pediatras españoles los que nos ceguemos a la evidencia que ebulle desde todos los ámbitos y nos resistiremos a aceptar el uso de nirvesimab, un producto avalado por la EMA, con la eterna y rancia excusa de que no tenemos certeza absoluta de su efectividad, colocándonos de nuevo en el vagón de cola de la política de inmunizaciones de España?” Incluso dice que habría que recomendarla en lactantes de menos de 12 meses.
La verdad es que en una publicación científica uno no esperaría leer expresiones del tipo “sufrimiento social”, “rancio” “la evidencia que bulle” o que se de poca importancia al hecho de no haber sido publicado un estudio o a la mortalidad DE NIÑOS en otro estudio. Ya sólo falta que digan el grito de moda: ¡NEGACIONISTAS!
Prudencia
Como siempre, lo mejor es la prudencia y valorando riesgo/beneficio, debería mantenerse la indicación para prematuros y niños con patologías en países desarrollados (en los que las complicaciones de la infección por VRS son más frecuentes) hasta no tener estudios más amplios.
